灵活性可以强有力的肽治疗糖尿病的关键

一点回旋余地可能正合我的心意。

新的研究表明,肽-短块蛋白用于治疗2型糖尿病可能是更有效的,如果他们能灵活地穿梭在不同的形状。

这些发现可能有助于改善这些糖尿病药物和药物设计可能是其它治疗肽。

更广泛地说,这一发现计数器常见的智慧,体内的分子信号机制是基于一个理想——和静态合作伙伴来激活细胞受体。生命的机器可能比之前认为的更有活力。

肽,称为GLP-1,以前采用严格的螺旋,螺旋形状。肽锁在这个螺旋形状相比,肽工程附近形成一个突然的扭结最终更好地激活细胞的目标,促进胰腺释放胰岛素。很有可能,在体内,GLP-1能够之间来回切换这两种形式,其效力最大化。

“我想大多数分子科学家的形象这个肽绑定到受体是一个理想的形状,”山姆戈尔曼说,威斯康星-麦迪逊大学的化学教授指导的新研究。开云体育app苹果下载安装开云体育世界杯微信群”,我们要说的是,这个理想的这两个单位之间的相互作用可能是过于简单。为了有效,肽在某些方面需要保持移动。”

戈尔曼和一个国际合作的研究人员发表了他们的发现12月22日在《自然化学生物学》期刊上。工作时由布莱恩·卡里戈尔曼的实验室的博士生。

许多激素肽,包括胰岛素和GLP-1。这些多肽提供关键信息细胞,影响新陈代谢,如通过控制血糖。肽传递这些信息通过绑定和激活专业以外的细胞受体蛋白。

生物学家通常想象肽作为一个关键,适合受体的锁。就像钥匙,正确的形状是肽正常工作的关键。

制药企业常常试图调节肽的形状使它成为一个更好的药物。因为GLP-1采用螺旋形状,假设是迫使肽更螺旋可能使glp - 1在身体能更好地激活它的目标。

然而,当卡里工程GLP-1-like肽更好地形成这种螺旋形状,他发现他们不太有效。

挖到这个意想不到的发现,卡里设计和创造了一系列不同形状GLP-1品种进行测试。使用氨基酸不常出现在自然肽,卡里可以产生两种类型的形状。一类是螺旋在它的长度,而另一个弯曲严重角接近一端。

研究小组测试了这些不同的形状时,他们发现了一个谜:螺旋肽强烈束缚的受体,但被可怕的激活;弯折的蛋白质绑定弱,但当他们终于停靠在有效激活受体。

为了解决这个难题,团队想出了一个新模型GLP-1如何工作。在这个模型中,GLP-1结合并激活其目标作为一个螺旋——正确的适合锁的关键。然后,GLP-1能够切换到一个新的形状,附近的一个扭结。扭结帮助重置GLP-1细胞的目标,它发送一个新的信号做准备。肽可以切换回一个螺旋再次完全码头,再次激活目标。

“来回,但从来没有完全弹出受体,你可以保持信号和signal-inducing肽更有效,”戈尔曼说。只有肽能够来回切换才能完成这一壮举。

这个模型是由数据显示GLP-1-like肽绑定到受体的两个不同的形状。这种分子水平上成像的不同蛋白质的形状,称为低温电子显微镜,帮助科学家了解生物机械吻合在一起的功能。

“快乐的源泉,低温电子显微镜的结构和认识到有两个州是看到强有力的证据表明,还有一个国家发挥功能作用,“戈尔曼说。

展望未来,戈尔曼表示,药品制造商应该考虑是否选择可能的肽同样受益于能够采用多个形状。

“我们通常认为一个理想化的结构,我们正试图获得。但我想从这些结果得出实际上是最有效的方法是确保你保持特定模式的灵活性,”他说。“如果你有这个想法,然后你看分子以不同的方式。”

这项工作是由美国国立卫生研究院的支持部分(拨款R01 GM056414 T32 GM008349, P41GM136463, P41RR002301, P41GM103399, S10RR02781, S10RR08438, S10RR023438, S10RR025062,和S10RR029220)和美国国家科学基金会(伊赠款dge - 1747503、dmb - 8415048 - 9977486,和bir - 9214394)。