新的化学使‘魔法’药物改善更容易

在过去的十年中,科学家们发现了一个奇怪的药物化学:如果你添加一个简单的一个碳构建块的药物,它能使药物更有效,更少的有毒,或者更稳定。

添加这一个碳甲基改善药物经常获得这个词“魔甲”的效果。尽管这个概念的简单性,添加一个甲基的药物并不容易。它需要严厉的化学物质,使用困难的条件下,或涉及从头准备修改的药物。

但是在新的研究中,来自威斯康辛大学麦迪逊分校的化学家和默克制药公司展示一个简单开云体育app苹果下载安装的开云体育世界杯微信群,灵活的新方法添加甲基一系列简单的和复杂的分子。在成千上万的小型实验中,科学家们发现,当激活蓝光,正确的混合化学物质在室温下能完成添加,提供主要的改进过程。

药物开发人员可以使用这项技术来测试药物候选人是否可能改善新甲基,潜在的储蓄从垃圾堆否则有前景的药物。研究人员发表了他们的发现4月22日在《科学》杂志上。

新药常常失败,因为只有一个属性并不是不够好现实世界。也许它不会在体内持续足够长的时间,例如。

“通常在那个阶段,如果你可以用一个甲基的氢原子,它只是可能解决最后一个问题,得到了终点线,”说研究第一作者Aristidis Vasilopoulos,谁完成这项工作,而实验室的博士生香农斯特尔威斯康开云体育appios下载辛大学麦迪逊分校。“这个新的反应一般,很简单,你可以把这些药物化合物之一卡在终点线之前,试一试,看看它会改善这些属性是很重要的。”

碳和氢的原子之间的债券通常非常稳定,这使得他们对以新的方式重新组合。所以,添加碳基甲基碳基骨干的药物需要一些激励方式所涉及的原子。

有一些可靠的方法来增加能量的化学反应。一个是开始高能材料。另一种方法是添加光。Vasilopoulos尝试。进行了1000略有不同实验在默克实验室在新泽西,他曾与活性化合物称为过氧化物,作为高能甲基的一个来源,和不同的蓝色,violet-light-absorbing化学物质。这些实验效果特别好。

“我回到麦迪逊重试的一些实验,我所做的,”Vasilopoulos说。他偶然发现了一个光敏化学还没有试过。”,是给了我“尤里卡”的结果。”

药物开发人员可以使用这项技术来测试药物候选人是否可能改善新甲基,潜在的储蓄从垃圾堆否则有前景的药物。

原来,偶然分子帮助把能量从光过氧化,分裂两部分。破碎的过氧化产生高能甲基和高能药物分子,这两个化合物称为自由基。激进分子就像化学闪电——他们寻求目标,爆炸能量。

当这两个激进分子找到彼此,他们有时结合,产生受欢迎的甲基化产品。通过调整反应条件,化学家可以平衡这两个化合物的产量最大化最终的产品。

不过,就像闪电一样,激进分子很难控制,不要总能找到另一个。在另一个一系列的实验,Vasilopoulos发现另一种物质-催化剂镍原子可以作为一个模板,将两个激进分子在一起更可预测的方式将所需的产品。

在一些概念验证实验,该方法增加了甲基多种多样的分子效率从28%到61%不等。

“我们使用的底物范围从早期阶段构建块,可能是一个简单的结构,可能会转化为一种药物,一直到可摄取的销售药物,”Vasilopoulos说,他现在是资深科学家AbbVie制药公司在芝加哥。

导演的甲基土地化学骨干是另一个挑战。化学家发现,一种酸添加到反应混合物给了他们一些甲基最终控制。酸使氮原子附近的一些地方不优惠,这使得它更可能甲基将依附到第二的位置。许多药物化合物有这样的氮原子,使得这个策略用于修改药物控制的方式。

“我给这个项目可以忽略不计的成功机会当阿里斯首次提出我,”斯塔尔说。“现在他成功了,似乎公平称它为‘神奇的甲基化’。”

这项工作是由美国国立卫生研究院的支持部分(赠款R01 GM126832 R35 GM134929)。